Medicina
Efectos secundarios del CBD: Cannabidiol y alteraciones hepáticas
Existe una preocupación creciente sobre el desarrollo de problemas en el hígado asociado al consumo de cannabidiol (CBD). El cannabis es una planta rica en compuestos fitocannabinoides, siendo el delta-9-tetrahidrocannabinol y el cannabidiol los más conocidos. Distintos estudios muestran un porcentaje significativo de animales y de personas que desarrollan una elevación de enzimas hepáticas tras el consumo de aceite de canabidiol o CBD, sugestivas de daño hepático potencial.
El CBD es metabolizado en el hígado mediante una serie de procesos de biotransformación, lo que hace al hígado vulnerable a fenómenos de toxicidad al metabolizar distintas sustancias, entre ellas el CBD. Esta sustancia se metaboliza a nivel hepático en dos fases. En la primera el citocromo P450 cataliza el CBD en diferentes compuestos como 7-COOH-CBD. En una segunda fase, se forman compuestos solubles mediante procesos como glucoronidación, que permite la eliminación renal de los metabolitos (Lucas et al 2018). Adicionalmente, muchos fármacos se metabolizan mediante el CYP450, por lo que pueden existir interacciones.
Un estudio en ratones realizado en 2019 muestra una elevación de enzimas hepáticas tras en consumo de CBD, si bien se utilizaron dosis comparativamente altas (Ewing et al 2019). No obstante, algunos estudios han mostrado que el CBD puede ser hepatoprotector en modelos de daño hepático inducido por alcohol en ratones (Wang et al 2017). Por otra parte, hay evidencia de contaminación con químicos en algunos productos de CBD, por ejemplo se encuentran frecuentemente pesticidas que pueden concentrarse en altos niveles en el extracto final (Hazekamp A. 2018). Pero también puede existir la presencia de cannabinoides sintéticos, los cuales pueden ser tóxicos, y que ponen en riesgo la validez de algunos preclínicos que no presentan un análisis completo del producto administrado. No obstante, los contaminantes del aceite de CBD seguirían siendo riesgos de salud pública asociados al consumo del producto.
Estudios en humanos
Se han planteado algunas preocupaciones en ensayos clínicos aleatorizados sobre la seguridad hepática del CBD en pacientes con patologías previas, pero la relevancia de estos hallazgos en adultos sanos no está clara. Watkins y colaboradores (Watkins, P. B. et al 2021) realizaron un ensayo clínico en fase I para informar sobre los hallazgos de seguridad hepática en adultos sanos que recibieron dosis terapéuticas diarias de CBD (1500 mg/día) durante 3,5 semanas. 16 adultos sanos participaron en el ensayo. Entre las 2 y las 4 semanas posteriores a la exposición del CBD, el 44% de los participantes experimentaron valores máximos de alanina aminotransferasa sérica (ALT) superiores al límite superior normal, algunos de ellos con síntomas consistentes con hepatitis o hipersensibilidad. El estudio concluyó que el CBD puede causar elevaciones de enzimas hepáticas consistentes con lesión hepática inducida por fármacos en adultos sanos. En otro estudio 30 participantes recibieron dos dosis diarias de 750 mg de CBD, existiendo dos abandonos del estudio por elevaciones de marcadores hepáticos con sintomatología asociada (Taylor et al 2020).
Recientemente, Lo y colaboradores (Lo, L. A. et al 2023) han realizado una revisión sistemática y un metaanálisis para determinar la asociación entre el uso de CBD, las enzimas hepáticas elevadas y la lesión hepática inducida por fármacos. Incluyeron 28 artículos (12 ensayos clínicos aleatorizados) con 1.533 participantes en total a quienes se les administra CBD. El 10,5% de los participantes sufrió elevaciones de las enzimas hepáticas. Un 4,43% de los participantes que tomaron CBD fueron compatibles con lesión hepática inducida por fármacos. Los resultados mostraron que grupo del CBD tenía probabilidades significativamente más altas de elevación de enzimas hepáticas que el grupo control. No obstante, la mayoría de los participantes con elevación de enzimas hepáticas tomaba medicamentos concomitantes, aunque esta información no estaba disponible en todos los estudios. Sólo hubo un caso confirmado de lesión hepática inducida por fármacos en un participante que no tomaba ningún medicamento concomitante. Los resultados del estudio indican que dosis altas de CBD (>1000 mg/día o ≥20 mg/kg/día) se asocia con mayores probabilidades de elevación de enzimas hepáticas y lesión hepática inducida por fármacos, en comparación con placebo. La mayoría de los casos se resolvieron tras la suspensión del CBD, y no se encontraron casos severos.
No se informó de lesión hepática inducida por fármacos en adultos que usaban dosis de CBD <300mg/día, lo que es importante para la práctica clínica, pues la mayoría de personas que toman CBD con fines médicos lo hacen con dosis por debajo de este umbral. Los autores recomiendan iniciar el tratamiento con CBD a dosis bajas para facilitar la detección temprana de elevaciones de enzimas hepáticas, debiendo reducirse la dosis de CBD o ajustar los medicamentos concomitantes en su caso. Si existe lesión hepática inducida por fármacos debe suspenderse el CBD.
Toxicidad hepática en perros
Conocemos casos de elevaciones de enzimas hepáticas en perros asociadas al consumo de CBD, desarrolladas en pocas semanas tras el inicio de su administración. Por tanto los veterinarios deben familiarizarse con el uso creciente del CBD en mascotas, y las posibles interacciones con fármacos de uso veterinario. Los dueños de mascotas deben saber que el CBD no está exento de riesgos en mascotas, y deben consultar al veterinario para tenerlo controlado.
El CBD es metabolizado en el hígado mediante una serie de procesos de biotransformación, lo que hace al hígado vulnerable a fenómenos de toxicidad al metabolizar distintas sustancias, entre ellas el CBD. Esta sustancia se metaboliza a nivel hepático en dos fases. En la primera el citocromo P450 cataliza el CBD en diferentes compuestos como 7-COOH-CBD. En una segunda fase, se forman compuestos solubles mediante procesos como glucoronidación, que permite la eliminación renal de los metabolitos (Lucas et al 2018). Adicionalmente, muchos fármacos se metabolizan mediante el CYP450, por lo que pueden existir interacciones.
Un estudio en ratones realizado en 2019 muestra una elevación de enzimas hepáticas tras en consumo de CBD, si bien se utilizaron dosis comparativamente altas (Ewing et al 2019). No obstante, algunos estudios han mostrado que el CBD puede ser hepatoprotector en modelos de daño hepático inducido por alcohol en ratones (Wang et al 2017). Por otra parte, hay evidencia de contaminación con químicos en algunos productos de CBD, por ejemplo se encuentran frecuentemente pesticidas que pueden concentrarse en altos niveles en el extracto final (Hazekamp A. 2018). Pero también puede existir la presencia de cannabinoides sintéticos, los cuales pueden ser tóxicos, y que ponen en riesgo la validez de algunos preclínicos que no presentan un análisis completo del producto administrado. No obstante, los contaminantes del aceite de CBD seguirían siendo riesgos de salud pública asociados al consumo del producto.
Estudios en humanos
Se han planteado algunas preocupaciones en ensayos clínicos aleatorizados sobre la seguridad hepática del CBD en pacientes con patologías previas, pero la relevancia de estos hallazgos en adultos sanos no está clara. Watkins y colaboradores (Watkins, P. B. et al 2021) realizaron un ensayo clínico en fase I para informar sobre los hallazgos de seguridad hepática en adultos sanos que recibieron dosis terapéuticas diarias de CBD (1500 mg/día) durante 3,5 semanas. 16 adultos sanos participaron en el ensayo. Entre las 2 y las 4 semanas posteriores a la exposición del CBD, el 44% de los participantes experimentaron valores máximos de alanina aminotransferasa sérica (ALT) superiores al límite superior normal, algunos de ellos con síntomas consistentes con hepatitis o hipersensibilidad. El estudio concluyó que el CBD puede causar elevaciones de enzimas hepáticas consistentes con lesión hepática inducida por fármacos en adultos sanos. En otro estudio 30 participantes recibieron dos dosis diarias de 750 mg de CBD, existiendo dos abandonos del estudio por elevaciones de marcadores hepáticos con sintomatología asociada (Taylor et al 2020).
Recientemente, Lo y colaboradores (Lo, L. A. et al 2023) han realizado una revisión sistemática y un metaanálisis para determinar la asociación entre el uso de CBD, las enzimas hepáticas elevadas y la lesión hepática inducida por fármacos. Incluyeron 28 artículos (12 ensayos clínicos aleatorizados) con 1.533 participantes en total a quienes se les administra CBD. El 10,5% de los participantes sufrió elevaciones de las enzimas hepáticas. Un 4,43% de los participantes que tomaron CBD fueron compatibles con lesión hepática inducida por fármacos. Los resultados mostraron que grupo del CBD tenía probabilidades significativamente más altas de elevación de enzimas hepáticas que el grupo control. No obstante, la mayoría de los participantes con elevación de enzimas hepáticas tomaba medicamentos concomitantes, aunque esta información no estaba disponible en todos los estudios. Sólo hubo un caso confirmado de lesión hepática inducida por fármacos en un participante que no tomaba ningún medicamento concomitante. Los resultados del estudio indican que dosis altas de CBD (>1000 mg/día o ≥20 mg/kg/día) se asocia con mayores probabilidades de elevación de enzimas hepáticas y lesión hepática inducida por fármacos, en comparación con placebo. La mayoría de los casos se resolvieron tras la suspensión del CBD, y no se encontraron casos severos.
No se informó de lesión hepática inducida por fármacos en adultos que usaban dosis de CBD <300mg/día, lo que es importante para la práctica clínica, pues la mayoría de personas que toman CBD con fines médicos lo hacen con dosis por debajo de este umbral. Los autores recomiendan iniciar el tratamiento con CBD a dosis bajas para facilitar la detección temprana de elevaciones de enzimas hepáticas, debiendo reducirse la dosis de CBD o ajustar los medicamentos concomitantes en su caso. Si existe lesión hepática inducida por fármacos debe suspenderse el CBD.
Toxicidad hepática en perros
Conocemos casos de elevaciones de enzimas hepáticas en perros asociadas al consumo de CBD, desarrolladas en pocas semanas tras el inicio de su administración. Por tanto los veterinarios deben familiarizarse con el uso creciente del CBD en mascotas, y las posibles interacciones con fármacos de uso veterinario. Los dueños de mascotas deben saber que el CBD no está exento de riesgos en mascotas, y deben consultar al veterinario para tenerlo controlado.
Lucas CJ, Galettis P, Schneider J. The pharmacokinetics and the pharmacodynamics of cannabinoids. Br J Clin Pharmacol. 2018 Nov;84(11):2477-2482. doi: 10.1111/bcp.13710
Ewing LE, Skinner CM, Quick CM, Kennon-McGill S, McGill MR, Walker LA, ElSohly MA, Gurley BJ, Koturbash I. Hepatotoxicity of a Cannabidiol-Rich Cannabis Extract in the Mouse Model. Molecules. 2019 Apr 30;24(9):1694. doi: 10.3390/molecules24091694
Wang Y, Mukhopadhyay P, Cao Z, Wang H, Feng D, Haskó G, Mechoulam R, Gao B, Pacher P. Cannabidiol attenuates alcohol-induced liver steatosis, metabolic dysregulation, inflammation and neutrophil-mediated injury. Sci Rep. 2017 Sep 21;7(1):12064. doi: 10.1038/s41598-017-10924-8
Hazekamp A. The Trouble with CBD Oil. Med Cannabis Cannabinoids. 2018 Jun 12;1(1):65-72. doi: 10.1159/000489287
Watkins, P. B., Church, R. J., Li, J., & Knappertz, V. (2021). Cannabidiol and Abnormal Liver Chemistries in Healthy Adults: Results of a Phase I Clinical Trial. Clinical pharmacology and therapeutics, 109(5), 1224–1231. https://doi.org/10.1002/cpt.2071
Taylor L, Crockett J, Tayo B, Checketts D, Sommerville K. Abrupt withdrawal of cannabidiol (CBD): A randomized trial. Epilepsy Behav. 2020 Mar;104(Pt A):106938. doi: 10.1016/j.yebeh.2020.106938
Lo, L. A., Christiansen, A., Eadie, L., Strickland, J. C., Kim, D. D., Boivin, M., Barr, A. M., & MacCallum, C. A. (2023). Cannabidiol-associated hepatotoxicity: A systematic review and meta-analysis. Journal of internal medicine, 293(6), 724–752. https://doi.org/10.1111/joim.13627
* Las noticias publicadas sobre estudios no suponen un posicionamiento oficial de ICNS, ni una recomendación clínica.
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